tyc1286太阳集团漆楠教授揭示了新冠无症状感染机制——破解新冠病毒“逃逸之谜”

新冠病毒无症状感染阶段的存在，极大地增加了病毒传播的隐蔽性，这也是新冠病毒得以如此大范围传播的关键。

tyc1286太阳集团叶邦策教授团队的漆楠教授与其合作者从“宿主—病毒”相互作用的角度，揭示了新冠病毒激活并逃逸宿主天然免疫防线的策略之一，解释了无症状感染者产生的可能原因，为新冠肺炎的早期治疗提供了潜在的药物靶点。

该工作发表在2021年的《Cell Reports》上，目前已成为高被引论文。

冠状病毒家族也很内卷

不到20年时间，新冠疫情是2003年严重急性呼吸综合征(SARS-CoV)和2012年中东呼吸综合征(MERS-CoV)之后，全球遭受的第三次冠状病毒疫情。

与“前辈们”不同的是，新冠病毒更狡猾且难对付。它有两大“杀手钳”——高传染性和高隐蔽性，其突出的表现就在于新冠病毒感染者存在轻度无症状阶段。
轻度无症状阶段，就是早期感染了病毒却没有明显症状的阶段。在这一阶段，人体免疫系统受到抑制，导致细胞中具有抗病毒和调节免疫的作用的“守门员”——I型和II型干扰素(IFN-α/β，IFN-γ)产生迟滞，多种促炎因子(TNF-α， IL-6 ，IL-1β等)表达受阻，抗病毒信号遭到屏蔽。此消彼长，随着人体免疫机能的削弱，新冠病毒得以喘息并大肆增殖。这个阶段的感染者即无症状感染者们，大多没有咳嗽、发热等临床症状，具有非常强的隐蔽性，因而成为新冠病毒隐性传播的媒介，导致疫情迅速扩散。

新冠病毒抑制人体免疫这一现象，早在疫情初期就被北京协和医学院曹彬教授团队，美国西奈山伊坎医学院病毒学家R. tenOever教授团队等多个独立研究团队相继报道。然而，相关的分子机制尤其是新冠病毒在感染早期如何抑制机体的天然免疫应答，还有待科学家们探索。

“追捕”与“逃逸”的军备竞赛

被病毒入侵后，宿主细胞会启用哪一条天然免疫信号通路进行抗病毒免疫应答，识别并追捕“犯罪分子”；新冠病毒又如何阻碍天然免疫信号通路的正常运转，削弱宿主细胞的抗病毒免疫，最终成功地在“警察”眼皮低下“逃逸”？

为了揭开这场军备竞赛的游戏规则，浙工大漆楠教授与合作者开展了一系列研究。

团队先是构建一系列免疫识别受体和接头蛋白缺失的细胞系，通过实验证实新冠病毒感染宿主细胞后，其RNA被RIG-I识别并随即激活MAVS依赖的免疫信号通路。

随后，研究团队在新冠病毒感染人原代肺泡上皮细胞的模型中观察到现出原形的“犯罪分子”——辅助蛋白ORF9b会在感染早期，即24小时内快速产生和集结，在新冠病毒感染早期抑制宿主的天然免疫应答，阻碍“细胞警察”干扰素的产生。

那“犯罪分子”ORF9b是怎么作案的呢，漆楠教授介绍道：“ORF9b通过‘劫持’天然免疫信号通路的关键因子—NEMO，阻碍它的正常生理功能和活动，破坏了信号通路中重要的一环，最终影响I型干扰素和促炎因子的产生”。这一机制得到了美国著名冠状病毒学家、爱荷华大学Stanley Perlman教授的认同。

充实自己的“武器库”

“这是一场宿主和病毒的共同进化的较量，宿主通过免疫应答来对抗病毒，病毒通过各种方式逃逸免疫，道高一尺魔高一丈。”漆楠教授说到，“抗病毒没有绝佳药物，不像我们感染了细菌可以用抗生素来治疗，最有效的方法是注射疫苗并提高自身的免疫力。我们要作好与病毒长期斗争的准备，以预防为主，同时不断充实机体免疫的武器库。”

漆楠教授还说，课题组后续将围绕ORF9b等新冠病毒蛋白筛选竞争性拮抗多肽和小分子抑制剂开展研究，为机体提供精准制导的“武器”。

该成果于2021年发表在Cell子刊《Cell Reports》上，漆楠教授和叶邦策教授，中国科学院武汉病毒研究所张磊砢副研究员为论文的共同通讯作者。tyc1286太阳集团博士生吴静，复旦大学青年副研究员石玉衡博士，中国科学院武汉病毒研究所潘晓彦副研究员为论文的共同第一作者。浙江大学基础医学院王迪教授，中国科学院武汉病毒研究所周溪研究员和邱洋研究员，以及中国计量大学杨科副教授对该研究提供了帮助。

该研究得到了国家重点研发计划子课题(2018YFA0900404)，国家自然科学基金面上项目(31870864)、青年科学基金项目(31901011)，浙江省省属高校基本科研业务费项目(RF-B2020003)，以及长三角绿色制药协同创新中心抗击新冠肺炎应急科研专项的支持。

tyc1286太阳集团长三角绿色制药协同创新中心漆楠教授博士毕业于武汉大学病毒学国家重点实验室，曾在香港大学医学院、中科院上海生化与细胞所工作。他的课题组长期致力于病毒与宿主天然免疫互作的研究，聚焦“病毒—免疫”，“稳态—免疫”两大方向，近年来在Cell Reports、Nature Communications、EMBO J、iScience 等国际顶级学术期刊上发表多项学术成果。

《Cell Reports》是一本致力于报道整个生命科学领域的高质量研究成果的国际顶级期刊。每年收录文章仅1100篇左右，中国学者发文量仅约占10%。